小核酸药物(如ASO、siRNA)作为制药领域的“第三次浪潮”，正以其基因调控的强大力量改写多种疾病的治疗格局。然而，这类药物的生产涉及复杂的固相合成工艺，其质量控制直接关系到药物的安全性与有效性。2026年2月，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学合成寡核苷酸药物(创新药)药学研究技术指导原则(试行)》(下文简称《指导原则》)，为我国核苷酸药物的研发与上市申报指明了清晰的监管路径。
1、指导原则对合成工艺的核心要求
《指导原则》在“原料药”章节中明确指出，仅对最终产品进行质量控制难度较大，建议从合成的早期步骤开展充分研究和控制。对于固相合成工艺，强调需详细描述脱保护、耦合、氧化/硫代、盖帽等每个循环步骤的参数，包括起始原料、试剂、溶剂、反应时间、温度、当量和浓度等。
主要控制要点
① 起始原料的控制：根据ICH Q11原则，《指导原则》要求对核苷亚磷酰胺等起始原料进行深入研究。特别指出，起始原料中“可参与寡核苷酸链反应循环的杂质”通常会在终产品中持续存在，且下游纯化无法完全去除，必须在源头进行充分控制。
② 中间产品的过程控制：固相合成过程中，裂解后粗品、偶联前的寡核苷酸等均为关键中间产品。《指导原则》建议建立合理的内控标准，并对中间产品的贮藏条件和暂存时限进行研究，确保有稳定性数据支持。
③ 杂质谱的精细分类与界定：《指导原则》附件“杂质界定策略决策树”及正文中，将寡核苷酸相关杂质分为四类，体现了对不同风险杂质的差异化控制要求：
I类杂质（如末端缺失序列）与II类杂质（如硫代磷酸二酯被磷酸二酯替代），因其结构与主成分高度相似或为天然结构，即使杂质 / 目标组分含量超过1.5% 界定限度，仍无需实施专项安全性风险评价。
III类杂质（如链内缺失或添加核苷酸形成的n-1、n+1序列变体）需重点关注：一组此类杂质总量超1.5%时需进行归属研究，单个杂质超1.5%则必须进行安全性评估。对于可能与其他靶点杂交的杂质，即使未超限也建议评估。
IV类杂质（如无碱基杂质等非天然结构）要求最为严格，若含量超1.5%，应优先优化工艺降低其水平，否则需进行额外的安全性评估。
这明确要求企业在工艺开发阶段，即需通过精准的工艺控制，从源头减少高风险杂质（尤其是Ⅲ、Ⅳ类）的生成。
这表明监管机构对小核酸药物的关注已从“最终产品检验”向“全过程设计”转变。在此背景下，自动化、智能化、合规稳定的合成设备成为满足法规要求的基础保障。
④ 工艺一致性：《指导原则》特别提到，关键临床试验完成后，需严格规避重大药学变更，同时要求商业化生产工艺与临床试验代表性批次工艺保持高度一致。基于该合规要求，研发阶段的设备选型需审慎统筹规划，工艺放大过程须保证良好的线性关系与工艺稳定性。需提前规避临床后期出现商业化生产设备与研发试验设备运行逻辑、设计体系脱节的问题，否则后续不得不开展补充研究，将极大增加研发阻力，使项目推进陷入被动局面。
2、汉邦科技核酸合成仪对指导原则的响应
江苏汉邦科技股份有限公司作为以色谱技术为核心的高新技术企业，深耕制药装备领域多年。面对《指导原则》对合成工艺的严苛要求，汉邦科技凭借其在色谱及合成领域的深厚技术积淀，推出了完全符合监管导向的核酸合成系统及配套解决方案，为创新药企构建合规、高效的生产体系提供支持。
01合规性设计
相关《指导原则》明确要求，应依托 ICH Q9 质量风险管理原则与 ICH Q10 药品质量体系要求，全面实施药品全生命周期质量管理。汉邦科技的核酸合成仪在设计之初即遵循这一理念，系统软件支持审计追踪、权限分级及电子签名，符合FDA 21 CFR Part 11及中国GMP对数据完整性的要求。设备材质、管路设计均符合制药级标准，为后续工艺验证提供合规保障。
02过程控制能力
针对《指导原则》对III类、IV类杂质的严格限制，以及对“功能性化学修饰”（如骨架修饰、GalNAc偶联）的精准控制要求，汉邦核酸合成系统凭借高精度的流路控制技术，能够精准管理每步偶联反应的试剂量、反应时间和洗涤次数，确保高偶联效率。这种精准控制从源头上显著减少了因反应不完全产生的失败序列（如链内缺失的n-1杂质，以及链内添加的n+1杂质），直接回应了监管对于“优先优化工艺降低杂质水平”的期望。同时，对于硫代磷酸二酯键等带来的立体异构体问题，设备的高度重现性确保了非对映异构体分布的批间一致性，为复杂的立体化学质量控制奠定了基础。
03工艺方法支持
《指导原则》指出，关键临床试验后建议尽量避免重大药学变更，商业化生产工艺应与代表性批次保持一致。汉邦科技提供从实验室研发到工业化生产的全链条解决方案。无论是研发阶段的实验室核酸合成仪，还是中试及商业化生产规模的大型合成系统，汉邦科技均采用线性放大的设计逻辑。这意味着，客户在工艺开发阶段摸索出的工艺参数（如脱保护时间、偶联当量、硫代当量等），可直接转移至大生产设备上，降低了因设备变更导致的工艺可比性研究难度与法规风险。
04合成与纯化协同
《指导原则》在物料控制部分特别关注偶联的非核苷酸部分（如GalNAc）的控制策略，以及后续纯化工艺的重要性。汉邦科技为客户提供涵盖核酸合成系统、层析系统、制备液相系统及切向流过滤系统在内的完整产品组合，全面支持从基础研究、工艺开发到规模化生产的各个环节。
公司产品线可满足从实验室级别探索、中试工艺放大到工业级生产的全方位需求，凭借稳定可靠的系统性能和灵活可扩展的配置方案，为小核酸药物从早期研发到商业化生产全流程提供坚实的技术支撑与解决方案。这种“合成+纯化+超滤”一体化视角，有助于客户深入理解合成粗品中的杂质谱，并针对性地优化纯化工艺，贯彻《指导原则》中要求的“建立整体的质量控制策略”。
3、汉邦科技核酸合成仪的市场应用
随着小核酸药物产业的高速发展，行业端对寡核苷酸序列的合成效率、产品纯度及结构稳定性，提出了日趋严苛的技术标准与质控要求。核酸合成仪作为寡核苷酸实现自动化、规模化、高精度制备的核心关键装备，其综合性能直接决定小核酸原料药的量产制备水平，同时深刻影响下游各类应用的产业化落地效果。
我司自主研发的核酸合成仪设备，依托成熟稳定的固相合成技术，结合一体化智能控制系统，可全面适配基础科研探索、体外诊断试剂开发、创新药物研发等多元化应用场景，具备优异的场景适配性与运行稳定性，持续为生命科学领域的技术创新、生物医药产业升级，提供可靠的核心装备支撑。
4、结 语
《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（试行）》的发布，为中国小核酸药物研发提供了明确的监管框架。面对不断提升的合规要求，选择与法规导向一致的工艺设备至关重要。
江苏汉邦科技股份有限公司，凭借符合NMPA/ICH指南的核酸合成系统、色谱纯化技术以及从小试到商业化生产的全链条服务能力，在此领域始终坚持一个基本思路：帮助客户把工艺做扎实，让数据经得起检验，让产品具备合规基础。如果您在小核酸药物的研发或生产方面有任何需求，欢迎随时交流探讨。
